【罗圣全】恩曲替尼胶囊 临床试验
【临床试验】
NTRK 融合阳性实体瘤
将三项单臂、开放性临床试验（ALKA、STARTRK-1 和 STARTRK-2）的NTRK 融合阳性实体瘤成人患者进行合并，通过预先规定的整合分析计划，评价了恩曲替尼治疗 NTRK 融合基因阳性实体瘤成人患者的有效性。研究 ALKA 是一项针对肿瘤携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 分子变异、年龄≥ 18 岁的实体瘤患者开展的一项 I 期、单臂、开放研究，目的是确定最大耐受剂量。研究 STARTRK-1 是一项针对肿瘤携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 分子变异、年龄≥ 18 岁的实体瘤患者开展的一项 I 期、多中心、单臂、开放研究。该研究包含一个剂量递增阶段和一个剂量扩展阶段。在剂量扩展阶段，患者接受恩曲替尼 600 mg 每日一次的治疗，每 4 周为一疗程，主要目的是评价 II 期推荐剂量。研究 STARTRK-2 是针对肿瘤携带 NTRK1/2/3、ROS1 或 ALK 基因重排的实体瘤患者开展的一项多中心、国际性、单臂、篮式 II 期研究。患者接受恩曲替尼 600 mg 每日给药一次，每 4 周为一疗程。整合分析的主要有效性终点为盲态独立中心审查（BICR）委员会根据实体瘤疗效评价标准 RECISTv1.1 评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。对于基线时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者将评估颅内客观
缓解率（IC-ORR）、颅内缓解持续时间（IC-DOR）及颅内无进展生存期（ICPFS）（均由 BICR 根据 RECIST v1.1 进行评估）。整合的有效性可评价人群共包含 74 例经确证为 NTRK 融合阳性、接受恩曲替尼治疗的实体瘤成人患者，这些患者既往未接受过 TRK 抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶，且随访时间≥ 6 个月。在入组研究前，由《临床实验室改进修正案》（CLIA）认证的或同等资质认证的实验室采用经验证的基于核酸的检测方法确证 NTRK 融合阳性状态。有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：47.3%男性，中位年龄57 岁（范围：21 - 83 岁），70.0%为白人（高加索人种），17.6%为亚洲人，5.5%为西班牙裔或拉丁美洲裔，59.7%从不吸烟。基线 ECOG（东部肿瘤协作组）体能状态评分为 0（40.5%）、1（45.9%）或 2（13.5%）。大多数患者（97.3%）有转移病灶，其中最常见的转移部位为肺部（60.8%）、淋巴结（52.7%）和脑部（25.7%），2.7%的患者肿瘤为局晚期，27%的患者既往未接受全身治疗。总体中位随访时间为 14.2 个月。NTRK 融合阳性实体瘤患者的有效性结果总结参见表 7。
表 7： NTRK 融合阳性实体瘤成人患者中由 BICR 评估的总体有效性总结
有效性终点 恩曲替尼
N=74
ORR
CR+PR 人数 47/74
ORR %（95% CI） 63.5%（51.5，74.4）
完全缓解，n（%） 5（6.8%）
部分缓解，n（%） 42（56.8%）
疾病稳定，n（%） 9（12.2%）
疾病进展，n（%） 6（8.1%）
DOR
发生事件的患者人数（%） 21/47（44.7%）
6 个月持续缓解%（95% CI） 71%（58，85）
9 个月持续缓解%（95% CI） 65%（51，80）
12 个月持续缓解%（95% CI） 55%（39，72）
CR：完全缓解；PR：部分缓解。
采用 Clopper-Pearson 法计算的置信区间（CI）。
所有有效性可评价的 NTRK 融合阳性实体瘤成人患者中按肿瘤类型总结的客观缓解率和缓解持续时间参见表 8。
表 8： NTRK 融合阳性实体瘤成人患者中按肿瘤类型总结的有效性总结
肿瘤类型 患者
（N=74）
ORR DOR
n（%） 95% CI 范围（月）
合计 74 47（63.5） （51.5，74.4） 1.4*至 26.0*
肉瘤 16 9（56.3） （29.9，80.3） 2.8，15.1
非小细胞肺癌 13 9（69.2） （38.6，90.9） 1.4*，25.9*
唾液腺癌（MASC） 13 12（92.3） （64.0，99.8） 2.8，22.1*
乳腺癌（分泌型） 4 4（100） （39.8，100） 5.5，20.3*
乳腺癌（非分泌型） 2 NE，PR NA 4.2
甲状腺癌 7 3（42.9） （9.9，81.6） 5.6，10.9*
结直肠癌 7 2（28.6） （3.7，71） 7.9*，15.2
神经内分泌癌 4 2（50.0） （6.8，93.2） 1.9*，9.2*
胰腺癌 3 2（66.7） （9.4，99.2） 7.1，12.9
卵巢癌 1 非 CR/PD NA NA
子宫内膜癌 1 PR NA 26.0*
胆管癌 1 PR NA 9.3
胃肠道肿瘤（其他） 1 PR NA 5.6*
神经母细胞瘤 1 NE NA NA*删失
ORR：客观缓解率；DOR：缓解持续时间；MASC：乳腺样分泌癌；NA：由于数量少或缺乏缓解而不适用；CR：完整缓解；PR：部分缓解；PD：疾病进展；NE：无法估算。
颅内缓解
在 74例 NTRK融合阳性实体瘤患者的整合有效性可评价人群中，16例患者
经 BICR 评估基线时存在 CNS 转移，其中 8 例 CNS 病灶可测量。由 BICR 根据RECIST v1.1 评估，这 8 例患者中有 5 例达到颅内（IC）缓解（1 例 CR 和 4 例PR），ORR 为 62.5%（95% CI：24.5，91.5），DOR 为 NE（5.0，NE）。在开始本品治疗前 2 个月内，这 8 例患者中有 4 例接受了颅内放疗。
原发性 CNS 肿瘤
在这三项试验中，7 例原发性 CNS 肿瘤的成人患者接受了恩曲替尼治疗，并进行了至少 6 个月随访。由 BICR 根据神经肿瘤学疗效评估标准（RANO）评估，一例患者达到客观缓解。
本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，
有效性和安全性尚待上市后进一步确证。
ROS1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）
将三项单臂、开放性临床试验（ALKA、STARTRK-1 和 STARTRK-2）中ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者进行合并，通过预先规定的整合分析计划，评价了恩曲替尼治疗 ROS1 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的有效性。整合分析中的主要有效性终点为盲态独立中心审查（BICR）委员会根据实体瘤疗效评价标准 RECIST v1.1 评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。次要有效性终点包括无进展生存期（PFS）、至中枢神经系统（CNS）进展时间、总生存期（OS）、基线时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）与颅内缓解持续时间（IC-DOR）及颅内无进展生存期（IC-PFS）（均由 BICR 根据 RECIST v1.1 评价）。
有效性可评价分析人群共包含 94 例经组织学确证为 ROS1 阳性、接受恩曲替尼治疗的 NSCLC 患者，这些患者既往未接受过 ROS1 抑制剂治疗，基线时经研究者评估存在可测量的病灶，且随访时间≥ 12 个月。在入组研究前，由CLIA 认证的或同等资质认证的实验室采用经验证的基于核酸的检测方法确证ROS1 阳性状态。
有效性可评价人群的基线人口统计学和疾病特征为：36.2%男性，中位年龄53 岁（范围：27 - 86 岁），48.9%为白人（高加索人种），43.6%为亚洲人，5.3%为黑人，2.4%为西班牙裔或拉丁美洲裔，59.6%从不吸烟。基线 ECOG（东部肿瘤协作组）体能状态评分为 0（37.2%）、1（51.1%）或 2（11.7%）。大多数患者（98.9%）有转移病灶，其中 42.6%为脑转移（其他常见转移部位为肺部[57.4%]和淋巴结[75.5%]），1.1%的患者肿瘤为局部晚期，且 33%的患者既往未接受全身治疗。中位随访持续时间为 20.9 个月。ROS1 阳性 NSCLC 患者的有效性结果总结参见表 9。
表 9： ROS1 阳性 NSCLC 患者中由 BICR 评估的总体有效性
有效性终点 恩曲替尼
N= 94
主要终点（BICR 评估，RECIST 1.1）
ORR
CR+PR 人数
ORR%（95% CI）
完全缓解，n（%）
部分缓解，n（%）
疾病稳定，n（%）
疾病进展，n（%）
69/94
73.4（63.3，82.0）
11（11.7%）
58（61.7%）
6（6.4%）
8（8.5%）
DOR *
发生事件的患者人数（%）
中位数，月（95% CI）
6 个月持续缓解%（95% CI）
9 个月持续缓解%（95% CI）
12 个月持续缓解%（95% CI）
36/69（52.2%）
16.5（14.6，28.6）**
0.82（0.72，0.91）
0.79（0.69，0.89）
0.66（0.54，0.78）
次要终点（BICR 评估，RECIST 1.1）
无进展生存期（PFS）*
发生事件的患者人数（%）
6 个月无进展生存期%（95% CI）
9 个月无进展生存期%（95% CI）
12 个月无进展生存期%（95% CI）
54/94（57.4%）
0.76（0.67，0.85）
0.66（0.56，0.76）
0.59（0.49，0.70）
总生存期（OS）
发生事件的患者人数（%）
6 个月总生存期%（95% CI）
9 个月总生存期%（95% CI）
12 个月总生存期%（95% CI）
25/94（26.6%）
0.88（0.81，0.95）
0.84（0.77，0.92）
0.83（0.75，0.91）
第 23 页/共 27 页
有效性终点 恩曲替尼
N= 94
CR：完全缓解；PR：部分缓解；NE：无法估算。
采用 Clopper-Pearson 法计算的置信区间（CI）。
* 基于 Kaplan-Meier 估计值的中位值及百分位数。
**不是稳健的估计值
颅内缓解
在 94 例 ROS1 阳性 NSCLC 患者的有效性可评价分析人群中，34 例患者经BICR 评估基线时存在 CNS 转移，其中 18 例 CNS 病灶可测量。这 18 例患者中有 14例达到颅内（IC）缓解（2 例 CR和 12例 PR），ORR 为 77.8%（95% CI：52.4，93.6），DOR ≥ 6 个月、≥ 9 个月及≥ 12 个月的患者百分比（95% CI）分别为 68%（41%，94%）、59%（31%，87%）和 51%（22%，79%）（Kaplan-Meier 估计值）。在开始本品治疗前 2 个月内，这 18 例患者中有 8 例接受了颅内放疗。
