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【安柏尼】富马酸安奈克替尼胶囊 药理毒理

【药理毒理】药理作用:安奈克替尼是一种前体药物,在体内可迅速水解成克唑替尼发挥药效作用。克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂,包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR,c-Met)、ROS1(c-coS;)和RON。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调,进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用,对表达棘皮动物微管相关类蛋白4(EML4)或核仁磷酸蛋白(NPM)-ALK融合蛋白或c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。毒理研究:遗传毒性:安奈克替尼Ames试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠外周血微核试验结果均为阴性。克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性,Ames试验结果阴性。生殖毒性:安奈克替尼尚未进行生殖毒性试验,生殖毒性信息主要参考克唑替尼。克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大围重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示,大鼠持续给药28天,给药剂量为>50mg/kg/天时(按AUC计算,大于推荐人临床用药剂量的1.7倍),雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3天,500mg/kg/天时(按体表面积计算,约为推荐人临床用药剂量10倍),雌性动物出现卵泡单细胞坏死。妊娠大鼠和兔于器官发生期给予克唑替尼,大鼠在≥50mg/kg/天剂量时(按AUC计算,约为推荐人临床用药剂量的0.6倍),出现着床后流产增加。大鼠在剂量达200mg/kg/天(按AUC计算,约为推荐人临床用药剂量的2.7倍)或兔剂量达60mg/kg/天(按AUC计算,约为推荐人临床用药剂量的1.6倍)时,可见胚胎体重降低,但未出现致畸作用。致癌性:安奈克替尼尚未进行的致癌性试验,克唑替尼尚未进行致癌性试验。
 
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