【医保类型】医保乙类
【药品名称】

商品名称：择泰®

通用名称：注射用唑来膦酸浓溶液
英文名称： Zometa®（Zoledronic Acid Concentrated Solution for Injection）
汉语拼音：Zhusheyong Zuolailinsuan Nongrongye

【成份】
择泰主要成份为唑来膦酸。

【性状】
 本品为无色或微黄色澄明液体。

【规格】
 5ml：4mg

【适应症】
与标准抗肿瘤药物治疗合用，用于治疗实体肿瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的骨骼损害。用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症（HCM）。

【用法用量】
成人和老年人 
推荐剂量为4mg。用100ml0.9%氯化钠或5%葡萄糖溶液进一步稀释唑来膦酸浓溶液，进行不少于15分钟静脉输注（见注意事项）。 
对于HCM患者（白蛋白校正的血清钙≥3.0mmol/l或12mg/dl），应接受单次输注。 
有关高钙血症的再次治疗经验有限。再次治疗必须与前一次至少间隔7-10天，同时治疗前应检测血肌酐水平。 
给药前必须测试患者的水化状态，应根据患者的临床状态进行给药。 
对骨转移和多发性骨髓瘤患者，应每隔3-4周给予本品。此外，患者应每天口服500mg钙和400IU维生素D。 
肾功能不全 
HCM 
对于合并有严重肾功损害的HCM病人，需进行风险利益比的评估之后才可以考虑使用本品进行治疗。在以前的临床试验中，血清肌酐）400μmol/L或）4.5mg/dL的病人是被排除在外的；对于血清肌酐（400μmol/L或（4.5mg/dL的HCM病人，不需要调整本品的剂量。 
已发生骨转移的病人 
对于多发性骨髓瘤和已发生了骨转移的实体瘤病人，在开始使用本品治疗时，需检测病人的血清肌酐浓度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式从血清肌酐浓度值计算出来的。在使用Zometa药物进行治疗之前，若患者对于已经出现了严重肾功能不全症状（其CrCl（30ml/min），此时，建议不要使用Zometa进行治疗。在Zometa的临床试验中，血清肌酐）265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。 
在使用Zometa药物进行治疗之前，若骨转移患者已经出现了轻度至中度肾功能不全症状（CrCl=30-60ml/min），此时，建议按照以下剂量给予Zometa药物（见注意事项）： 
CrCl）60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg 
此剂量是根据假设AUC目标值为0.66（mg×hr/l）（CrCl=75ml/min）而进行计算的。使用这种减少剂量的用药方法，其目的是希望患有肾功能不全的病人能够达到与肌酐清除率为75ml/min病人一样的AUC值。 
从开始用药治疗之后，在每次给予本品之前，均要对病人的血清肌酐浓度进行测定。一旦发现病人的肾功能出现恶化的情况，则需要停止用药。在临床试验中，对于肾功能恶化的定义是这样的： 
血清肌酐浓度从基线正常值（<1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐浓度从基线异常值（>1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。 
临床研究中，只有当肌酐水平恢复到基线值10%范围内时才继续本品的治疗（见注意事项）。重新使用Zometa的药物剂量应当是以前治疗中断时使用的药物剂量。 
配制减少剂量的Zometa药物说明 
按照下列方法抽取适量所需的浓缩输液： 
3.5mg剂量抽取4.4ml 
3.3mg剂量抽取4.1ml 
3.0mg剂量抽取3.8ml 
将抽取的浓缩液再用100ml的0.9%氯化钠溶液或100ml的5%葡萄糖溶液进行进一步的稀释。该药物剂量必须采用单次静脉输注的给药方法、且不得少于15分钟。 
肝功能不全者 
由于在严重肝功能不全患者使用经验有限，因此，对于此类患者没有特别的建议。 
尚未建立本品对于儿童和青少年的安全性和有效性。 
使用说明 
输注用唑来膦酸4mg/5ml浓缩液仅限于静脉给药。需从一个小瓶中取出5.0ml浓缩液或所需数量的浓缩液，应用100ml无钙输注溶液（0.9%氯化钠溶液或5%葡萄糖溶液）稀释。

【不良反应】
择泰的不良反应与其它双磷酸盐报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。常出现的不良反应是流感样症状（约9％），包括骨痛（9.1％）、发热（7.2％）、疲乏（4.1％）、寒战（2.8％）以及关节痛和肌痛（约3％）。目前尚没有这些不良反应可逆性的信息。
肾钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状的血浆磷酸盐水平降低（约20％的患者）。约3％的患者会出现无症状的低钙血症。
在临床研究中出现了下列不良反应，主要是在长期给予唑来膦酸后发生的。根据发生频率列出不良反应，常见的在先，采用下列发生率评估：很常见：>10％，常见：>1％-<10％，少见：>0.1％-<1％，偶发：>0.01％-<0.1％，罕见：<0.001％(包括个例)。
血液和淋巴系统：常见贫血，少见血小板减少，白细胞减少症，罕见全血细胞减少。
神经系统：常见头痛，少见头晕、感觉错乱、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤。
精神障碍：少见焦虑、睡眠失调，罕见精神混乱。
眼部：常见结膜炎，少见视觉模糊，罕见葡萄膜炎，巩膜外层炎。
胃肠道：常见恶心、呕吐、食欲减退，少见腹泻、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口干。
呼吸、胸部和纵隔：少见呼吸困难、咳嗽。
皮肤和皮下组织：少见瘙痒症、皮疹（包括红斑状和斑点皮疹）、出汗增加。
骨骼肌、结缔组织和骨：常见骨痛、肌痛、关节痛，肌肉痉挛。
心血管系统：罕见心动过缓。
肾和泌尿系统：常见肾功能损害，少见急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿。
免疫系统：少见过敏反应，罕见血管神经性水肿。
全身和给药部位：常见发烧、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红），少见衰弱、外周水肿、注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬化），胸痛、体重增加。
实验室检查异常：很常见低磷血症，常见血肌酐和血尿素氮升高、低钙血症，少见低镁血症，罕见高钾血症、低钾血症、高钠血症。
上市后：有很少病例报告：应用双膦酸盐治疗的患者发生骨坏死（主要是颌骨坏死），这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、放射治疗和皮质激素）与并发症（如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。尽管原因还不能肯定，治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗。

【禁忌】
对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇和哺乳期妇女禁用。 

【注意事项】
应用择泰治疗初期，应仔细监测血清肌酐、血清钙、磷酸盐和镁的含量。
甲状腺术后患者由于甲状腺机能减退特别容易产生低血钙。
二磷酸盐类药物与肾功能紊乱相关。由于血清肌酐水平能够上升，同时缺少严重肾损伤的资料（血清肌酐>400umol/L或4.5mg/dl），建议此类患者不使用择泰，除非利大于弊。
需要再次使用择泰的患者，治疗前应检查血清肌酐水平。应对肾功能明显恶化的患者进行正确的评估，判断一下益处是否大于风险。
由于严重肝功能不全的患者的临床数据有限，因此，没有对此类患者有特别的建议。
对于同时使用二磷酸盐和氨基苷药物的患者应严密监视血钙浓度，因为这两类药物对血钙的降低将产生叠加作用，可导致长期低血钙。

【孕妇及哺乳期妇女用药】
怀孕：在动物生殖研究的大鼠中，观察到致畸作用。兔子实验中没有致畸毒性或胚胎毒性，但观察到母体毒性。由于没有对人类怀孕和哺乳期应用择泰的经验，所以，怀孕期不应使用择泰，除非对母亲的益处大于对胎儿的风险。
哺乳：二磷酸盐类化合物不仅很难从消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸盐-钙复合物的形式存在，几乎不被人体吸收。由于没有相关经验，哺乳期妇女应慎用择泰。

【儿童用药】
尚不清楚。

【药物相互作用】
临床研究表明，择泰与常用的抑制细胞生长药物（如利尿药、抗生素和止痛药等）同时用药时未发现明显的相互作用。
没有进行过正式的临床相互作用的研究。由于二磷酸盐类药物与氨基苷同时使用能够产生降低血钙的叠加作用，从而导致长期低血钙。因而建议使用时需格外小心。另外，在治疗过程中也应注意低血镁的发生。
择泰不得与含钙溶液配伍使用，应与其它药品分开进行单次静脉输注。

【药物过量】
应用择泰时没有发生过急性中毒事件。当剂量高于推荐剂量时，可出现明显低钙血症、低磷酸血症和低镁血症，应对患者仔细监测并采取对应措施。如临床上出现给严重的低血钙症状，输注葡萄糖酸钙可逆转。

【用药须知】
详见说明书。

【药理作用】
唑来膦酸是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而导致的骨吸收。二磷酸化合物对骨组织的选择性作用依赖于其对矿化骨的高亲和性。作用的分子机理还不清楚。长期动物研究表明，唑来膦酸可抑制骨吸收，但对骨的形成、骨的矿化及力学特性没有不良影响。

【临床研究】
与帕米磷酸的临床研究表明，对于肿瘤引起的高钙血症，唑来膦酸能降低血清钙和尿液中的钙排泄量。唑来膦酸4mg组给药10天后的完全缓解率是88.4％，唑来膦酸8mg组为86.7％，帕米磷酸组为69.7％。唑来膦酸两个剂量组的疗效没有显著差异，但是，唑来膦酸组和帕米磷酸钠组之间有显著性的统计学差异。唑来膦酸8mg组中低血钙症的发生频率较高。单剂使用择泰，有一半的病例在给药后4天内升高的血钙浓度降低至正常值范围之内。唑来膦酸组的高钙血症复发的中位时间是30-40天，而帕米磷酸组为20-22天。血钙重又升高的患者（>2.9mmol/L）再次治疗的缓解率(完全缓解率)为52％，只对8mg择泰剂量组进行了该项指标的研究。由于没有数据可与4mg剂量组进行比较，所以8mg剂量的缓解率是否更好尚不清楚。

【药代动力学】
分布：在初始24小时内，给药量的44±18％排泄到尿中，其余的主要滞留在骨组织中。
唑来膦酸与血细胞没有亲和性，与血浆蛋白的结合性也较低（大约为22％），而且不依赖于唑来膦酸的浓度。
将注射时间从5分钟增加到15分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了30％，但对AUC没有影响。
与其它二磷酸化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。
代谢：唑来膦酸在体外不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t?γ）至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时，不依赖于剂量，也不受性别、年龄、人种和体重的影响。
消除：静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以0.23小时（t?β）的半衰期从全身循环中二相消除；1.75小时（t?α），然后是一个长期消除阶段。
特殊临床状态下的药代动力学：高钙血症患者-没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。
肝功能不全患者-没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药物动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人P450酶且不被代谢。动物实验研究发现，粪便中含有小于给药量3％的残留物。这表明肝脏在唑来膦酸的药代动力学中不起作用。
肾功能不全患者-没有关于严重的肾功能不全患者的试验资料。

【贮藏】
30°C以下保存。

【有效期】
3年

【批准文号】
注册证号H20150049

【生产企业】
生产厂商：Novartis Pharma Stein AG